Allgemeines
Arbeitsgruppe
Kurzbiographie Dr. Klünemann
Morbus Niemann-Pick
Definition:
Bei Morbus Niemann-Pick handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Lipidstoffwechselkrankheit, die zu Akkumulation von Fetten in verschiedensten Organen (Milz, Leber, Lunge, Knochenmark, Gehirn) führt. Man zählt sie daher auch zu den Fettspeicherkrankheiten (Lipidosen). Als Folge der exzessiven intrazellulären Lipidspeicherung wird die Zellfunktion so erheblich gestört, dass es zum Zelltod kommen kann. Je nach Auswirkungen auf die betroffenen Organe variiert das Krankheitsbild und der Krankheitsverlauf erheblich.
Derzeit unterscheidet man bei Morbus Niemann-Pick Typ A,B und C.
Ätiologie:
Typ A und B : Gendefekt auf Chromosom 11,
Typ C : 2 Varianten: Mutationen im NPC1-Gen auf Chromosom 18 oder im NPC2-Gen, (HE1-Gen) auf Chromosom 14
Autosomal- rezessiver Erbgang
Pathophysiologie:
Typ A und B: Fehlen oder Mangel der sauren Sphingomyelinase (SSM).
Typ C: In 95% Mutationen im NPC1-Gen (derzeit sind ca. 100 Mutationen beschrieben): Defekt im Cholesterintransport. Das durch NPC1 kodierte Protein transportiert das Cholesterin nicht direkt, sondern ist an einem Pumpmechanismus beteiligt. In 5% Mutation im NPC2-Gen (HE1-Gen): Defekt im cholesterinbindenden Protein HE1/NPC2, das vermutlich an unterschiedlichen Stellen im metabolischen Prozess wirksam ist.
Epidemiologie:
weltweit vorkommend (Fallberichte aus Nord- und Süd-Amerika, Europa, Afrika, Asien, Australien)
Prävalenz:
Typ A und B zusammen: ca. 1: 150 000
Typ C: 1:150 000 in West-Europa
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Ashkenazi Juden (Typ A und B) (jeder 1000.ste vermutlich Carrier)
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Franko-Kanadier in Neu-Schottland (Kanada) (Typ C)
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Maghreb-Region (Tunesien, Marokko, Algerien), Nord Afrika (Typ B)
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Spanische Auswanderer in New Mexiko und Colorado (Typ C).
Symptomatik:
Typ A
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Manifestation kurz nach der Geburt oder in den ersten Lebensmonaten
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Stärker und länger als normal verlaufender Neugeborenenikterus
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Aszites und Hepatosplenomegalie
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Gedeihstörungen
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Muskelhypotonie
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Zunehmender Verlust bereits erlernter Fähigkeiten wie Laufen, Sitzen, Sprechen
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Bei einem Drittel kirschrote Flecken in den Augen
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Rascher körperlicher und geistiger Verfall
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Die Kinder versterben gewöhnlich innerhalb der ersten 2 bis 5 Jahre
Typ B
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Individuell sehr variabler Krankheitsverlauf
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Erste Symptome gewöhnlich zwischen dem 10. und 12. Lebensjahr
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Hepatosplenomegalie
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Hämatologische Anomalien
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Allgemeine Infektanfälligkeit
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Pneumopathien (Emphysem, interstitielle Lungenerkrankung)
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Kleinwuchs
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Neurologische Probleme selten
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Viele Betroffene erreichen das Erwachsenenalter
Typ C
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Manifestation am häufigsten bei Kindern im Schulalter, jedoch bis ins Erwachsenenalter (bis 6. Lebensdekade möglich)
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Führende Symptome im Säuglings- und Kleinkindesalter:
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Hepatosplenomegalie
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Aszites
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Schwer und lange verlaufender Neugeborenenikterus
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Lungeninfiltrate, interstitielle Lungenerkrankung mit z.T. gravierenden Sauerstoff-Diffusionsstörungen
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Muskelhypotonie
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Psychomotorische Entwicklungsverzögerung
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Führende Symptome im Schulalter: Lernschwierigkeiten bei nachlassenden kognitiven Fähigkeiten
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Dysarthrie
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Dysphagie
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Bei einem Drittel Anfallsleiden
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Bei ca. 20% Kataplexie
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Ataxie
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Apraxie
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Hepatosplenomegalie
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Führende Symptome beim Jugendlichen oder Erwachsen:
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Psychiatrische Symptome (Depression oder Schizophrenie)
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Hepatosplenomegalie
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Neurologische Symptome (Ataxie, Apraxie, Dysarthrie, Dysphagie) Pathognomonisch für Typ C ist die vertikale supranukleäre Blickparese , die bei 90% aller Betroffenen in sämtlichen Altersstufen nachweisbar ist.
Diagnose:
Anamnese, Familienanamnese
Klinik:
Symptome kurz nach der Geburt und in den ersten Lebensmonaten bei Typ A, am häufigsten zwischen dem 10. und 12. Lebensjahr bei Typ B, im Schulalter, Manifestation aber bis ins Erwachsenenalter hinein ( bis 6. Lebensdekade) bei Typ C. Charakteristisch für alle Typen ist eine Hepatosplenomegalie. Bei Typ A in einem Drittel der Fälle kirschrote Flecken in den Augen. Bei Typ B überwiegend internistische Probleme (Anämie, allgemeine Infektanfälligkeit, Pneumopathie), bei Typ C pathognomonisch (in 90% der Fälle nachweisbar) die vertikale supranucleäre Blickparese (die willkürliche (!) Auf- und Abwärtsbewegung der Augen ist gestört, Augenfolgebewegungen können ausgeführt werden (!)).
Biochemische Tests:
Typ A und B:
Messung der Aktivität der sauren Sphingomyelinase in weißen Blutzellen.
Dem Typ A fehlt die SSM ganz oder ist nur in geringen Mengen vorhanden (weniger als 5% der normalen Aktivität).
Bei Typ B sind ca. 10-60% der normalen SSM-Aktivität nachweisbar.
Der intermediäre Typ weist zwischen 5 und 10% der normalen Aktivität auf (die neurologischen Symptome sind schwächer als bei dem reinen Typ A, jedoch stärker als bei Typ B ausgeprägt).
Typ C:
aus einer Hautbiopsie werden Fibroblasten kultiviert und an diesen Zellen biochemische Tests vorgenommen.
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Zugabe von LDL-Cholesterin: Der Cholesterintransport in den Zellen wird durch die Konversion von Cholesterin in Cholersterinester nachgewiesen. Da der biochemische Defekt bei Morbus Niemann- Pick Typ C in einem gestörten Cholesterintransport besteht sind niedrige Cholesterinester-Spiegel zu erwarten.
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Filipin-Färbung: Die vermehrte Cholesterinspeicherung in den Zellen wird durch Zugabe einer definierten chemischen Verbindung („Filipin“) sichtbar gemacht. Diese Substanz leuchtet unter UV-Licht und zeigt ein charakteristisches Muster. Bei dieser sogenannten Filipin-Färbung findet sich ein intensives punktförmiges Fluoreszenzmuster rund um den Zellkern. Dies entspricht dem intrazellulär gespeicherten Cholesterin.
Testergebnisse:
Klassisch:
keine bis sehr niedrige Cholesterinester-Spiegel, klassisches Fluoreszenzmuster nach Filipin-Färbung
Varianten:
ca. 15% der Patienten zeigen die Fähigkeit zur Cholesterinveresterung. Sie ist deutlich erniedrigt oder weist schwankende Spiegel auf. Das Fluoreszenzmuster ist uncharakteristisch.
Histologie:
Zur Bestätigung der biochemischen Ergebnisse wird eine Haut- oder Rectumbiopsie durchgeführt. Elektronenmikroskopisch erfolgt der Nachweis polymorpher zytoplasmatischer Körperchen.
Auf die Gewinnung von Gewebeproben aus Leber- und Milz zum Nachweis von Schaum-Zellen (fettbeladene Makrophagen) oder aus dem Knochenmark zum Nachweis von meerblaue Histiozyten kann man in der Regel verzichten.
Molekulargenetische Tests: Sie sind sinnvoll, bei nicht eindeutigen biochemischen Befunden, zur Klärung des Carrier-Status, zur Pränatal-Diagnostik.
Pränataldiagnostik:
Chorion-Zotten-Biopsie (10.-12. SS-Woche)
Amniozentese (16.-18. SS-Woche)
An den hierbei gewonnenen fetalen Zellen können 2 Testverfahren durchgeführt werden:
Biochemische Tests:
Sie liefern nur zuverlässige Ergebnisse beim klassischen biochemischen Phänotyp.
Molekulargenetische Tests:
Sie können nur druchgeführt werden, wenn des betreffende Gen in der Familie bereits analysiert ist.
Genetische Beratung :
Sie sollte immer indiviuell erfolgen.
Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt. Sind Vater und Mutter Carrier der pathologischen Erbanlage, ist ein Kind mit einer Wahrscheinlichkeit von 25% erkrankt. 75% der Kinder sind phänotypisch gesund, davon haben aber 50% einen Carrier-status.
Die Möglichkeiten einen Carrier-Status zu detektieren sind derzeit noch begrenzt. Molekulargenetische Untersuchungen liefern nur dann verlässliche Ergebnisse, wenn die Mutation in der Familie eines Erkrankten bereits bekannt ist. Über ausreichend sensible biochemische Tests verfügt man momentan noch nicht.
Therapie:
keine kausale Therapie möglich
Therapie symptomatisch
Klinische Studie mit OGT-918
Prognose:
schlecht, unaufhaltsam progredienter Verlauf
Stand 5/2003 Dr. D. Werner-Füchtenbusch, Dr. H-H. Klünemann, Stefan Kloiber
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